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Le génome du coronavirus est long de 30 000 lettres, codant pour plus de deux douzaines de protéines différentes qui permettent au virus de détourner nos cellules. Parmi ceux-ci, Spike obtient toute la gloire et l’infamie; c’est la protéine ciblée par les vaccins, et c’est la protéine qui continue de changer de forme dans de nouvelles variantes. Mais dernièrement, quelque chose d’étrange s’est produit avec une autre protéine appelée ORF8, autrefois considérée comme un acteur crucial. Le virus continue de perdre ORF8, encore et encore.
C’est arrivé d’abord dans Alpha. Puis à nouveau plus récemment avec la sous-variante Omicron BA.5, et maintenant encore avec l’ascendant XBB.1.16, également connu sous le nom de variante Arcturus. Dans quelques semaines, plus de 90 % des virus SARS-CoV-2 en circulation seront probablement dépourvus d’ORF8 intact. Tout cela est particulièrement étrange, si l’on en croit la littérature scientifique, qui a postulé plusieurs rôles clés différents pour l’ORF8 : échapper aux lymphocytes T, perturber la régulation des gènes humains, imiter une protéine immunitaire humaine, etc. Les scientifiques ont publié des articles entiers consacrés à l’importance de l’ORF8, pour le faire disparaître à plusieurs reprises.
L’ORF8 est-il donc tout simplement assez insignifiant – contrairement aux affirmations précédentes – pour que le coronavirus puisse continuer à infecter les humains sans lui ? Ou le virus tire-t-il réellement un avantage de l’abandon de cette protéine ? Il est peu probable que la perte d’ORF8 soit un grand saut évolutif au niveau d’Omicron, mais personne ne peut dire avec certitude pourquoi cela se produit. L’évolution du SARS-CoV-2 nous a surpris à plusieurs reprises au cours des trois dernières années et demie. Même maintenant, ce virus qui est peut-être le virus le plus scruté de tous les temps a ses mystères.
Ces questions ont captivé une communauté de détectives génétiques en ligne. Deux des auteurs d’un récent rapport informel sur la perte d’ORF8, Ryan Hisner et Federico Gueli, ne sont pas des scientifiques professionnels. « Ces gars sont devenus, véritablement, certains des experts mondiaux des variantes les plus récentes », déclare Thomas Peacock, virologue à l’Institut Pirbright et troisième auteur du rapport. Lorsque les séquences du SRAS-CoV-2 sont partagées publiquement, un groupe de chasseurs de variantes, amateurs et professionnels, fouille dans la botte de foin proverbiale, à la recherche de variantes et de mutations dont la prévalence augmente. La chasse aux variantes était autrefois le domaine des scientifiques professionnels avec des supercalculateurs. Mais la nouveauté du coronavirus – personne n’était un expert du SRAS-CoV-2 avant 2020 – et la vulgarisation de nouveaux outils qui rendent le travail moins intensif en calcul ont permis à des amateurs dévoués de devenir des experts mondiaux. Hisner, un instituteur dans l’Indiana, commence maintenant un programme de maîtrise en raison de son travail de mutation.
Le rapport dans lequel les trois chercheurs ont partagé leurs découvertes ORF8 le mois dernier n’a pas été revu par des pairs ; principalement, le trio espérait secouer certaines hypothèses sur ce qui se passait. En effet, Peacock m’a dit qu’il avait entendu des scientifiques intéressés. Les variants ne perdent pas nécessairement toute la séquence du gène qui code pour la protéine ORF8, mais ils ont acquis des mutations qui l’empêchent de s’exprimer. Des mutations dans ORF8 se produisent en fait fréquemment dans des virus apparentés, à la fois dans les coronavirus qui infectent les chauves-souris et dans le virus du SRAS original de 2002.
La découverte de nombreuses mutations de l’ORF8 pourrait signifier qu’il s’agit d’un point chaud évolutif, preuve qu’un virus s’adapte à son hôte. C’est certainement vrai pour le pic, et c’est ce que certains scientifiques ont suggéré à propos de l’ORF8 dans le SRAS-CoV-2 lorsqu’ils ont observé des mutations très précoces en 2020. Mais cela pourrait aussi signifier le contraire : la protéine est si peu importante que jeter au hasard un tas de clés en elle n’a pas d’importance. Certains scientifiques suggèrent que le gène codant pour ORF8 pourrait être un double de celui qui code pour une autre protéine virale quelque peu similaire appelée ORF7a. « Lorsque vous avez deux copies d’un gène, la deuxième copie n’est généralement pas si importante », a déclaré Peacock. Cela permet à la deuxième copie de subir des mutations, dont la plupart auront des effets nuls ou négatifs, mais dont la bonne combinaison pourrait éventuellement donner à la deuxième copie une nouvelle fonction. « C’est un peu comme le jus brut de l’évolution », a-t-il ajouté. ORF8 pourrait encore être quelque part dans ce processus.
Cela pourrait également expliquer pourquoi ORF8 semble être quelque peu impliqué dans de nombreuses fonctions mais ne se démarque dans aucune. « Il y a, comme, 20 choses différentes qu’il pourrait faire, selon à qui vous demandez », a déclaré Peacock, exagérant peut-être un peu. La situation est cependant confuse. La protéine ne constitue pas la structure physique du virus comme la pointe, et n’est pas non plus directement impliquée dans la réplication du virus ; il appartient plutôt à une « autre » catégorie de protéines appelées « protéines accessoires ». Dans de nombreux virus, les fonctions des protéines accessoires ne sont pas claires. Avec le SRAS-CoV-2, les scientifiques ne peuvent même pas s’entendre sur le nombre exact de protéines accessoires dont il dispose – six, neuf ou même plus selon, encore une fois, à qui vous demandez. (D’où mon imprécision dans le premier paragraphe de cet article, si vous l’avez remarqué, sur le nombre total de protéines du SRAS-CoV-2.) L’ORF8 se trouve dans la partie la plus énigmatique et la moins comprise du génome du virus.
L’identification des mutations peut être beaucoup plus facile de nos jours, mais déterminer leur effet sur un virus est toujours difficile et laborieux. Par exemple, en laboratoire, les scientifiques ont trouvé des raisons de soupçonner que l’ORF8 affaiblit le système immunitaire humain : une abondance d’ORF8 dans les cellules infectées semble les décourager de signaler les cellules T. Ceci, combiné à ces observations de mutations précoces, a conduit les chercheurs à se demander si l’ORF8 pourrait muter pour aider le virus à mieux se cacher des cellules T. Mais non. Les premières variantes nommées, Alpha, Beta et Gamma, n’ont pas amélioré le virus d’origine de cette manière. Étonnamment, Omicron est devenu meilleur pour se cacher, mais pas à cause des changements dans ORF8. Au contraire, des mutations dans une autre protéine, appelée E, semblent avoir amélioré les capacités de la variante à cet égard. Les protéines du SRAS-CoV-2 peuvent avoir des fonctions redondantes, selon Akiko Iwasaki, immunologiste à Yale, dont le laboratoire a mené certaines de ces expériences ORF8. Ces chevauchements rendent encore plus difficile l’élucidation du rôle de n’importe quelle protéine.
La plupart des recherches sur le SRAS-CoV-2 se sont concentrées, à juste titre, sur le pic et d’autres cibles potentielles pour les médicaments et les vaccins, déclare Gavin Smith, chercheur sur les maladies infectieuses à la Duke-NUS Medical School Singapore. Mais le pic seul ne fait pas un virus. Cette minuscule capsule de protéine et de code génétique est une machine biologique complexe. Plus de trois ans et des centaines de milliers d’études plus tard, nous cherchons toujours à comprendre comment toutes les protéines s’emboîtent. Nous sommes toujours en train de déterminer, en fait, exactement combien de pièces il y a.