De la chirurgie brute à l’édition de gènes : comment les traitements contre le cancer ont évolué au fil des ans

Il y a un peu plus de deux siècles, une romancière anglaise du nom de Frances Burney a subi une « terrible opération » pour enlever une tumeur après avoir diagnostiqué un cancer du sein.

Burney a passé plus de 17 minutes angoissantes sous le scalpel alors que son chirurgien à Paris lui coupait le sein – le tout sans anesthésie.

Elle avait 58 ans lorsque la mastectomie a été pratiquée et a vécu encore trois décennies, un résultat heureux qui allait à l’encontre des terribles difficultés rencontrées par les patients atteints de cancer à l’époque.

Avance rapide jusqu’à aujourd’hui et les traitements contre le cancer envisagés par le professeur Dan Peer à l’Université de Tel Aviv en Israël sont aussi sophistiqués et précisément ciblés que celui dont Burney a souffert était grossier.

Le professeur Peer et son équipe du laboratoire de nanomédecine de précision travaillent sur l’une des frontières les plus passionnantes de la recherche sur le cancer : l’édition de gènes. Ils conditionnent un outil d’édition de gènes appelé Crispr-Cas9 dans de minuscules nanoparticules lipidiques (LNP) qui se lient spécifiquement aux récepteurs présents uniquement dans les cellules cancéreuses.

Les LNP contiennent deux types de matériel génétique d’ARN : l’ARN messager (ARNm) qui code pour l’enzyme Cas9, qui peut couper l’ADN et modifier le génome d’une cellule ; et l’ARN à guide unique (sgRNA) qui le guide vers l’emplacement correct dans un gène spécifique dans les cellules cancéreuses. Le résultat final est qu’un gène, appelé PLK1, qui est souvent hyperactif dans les cellules cancéreuses, est retiré.

« Nous avons coupé le gène. C’est un gène important pour la prolifération des cellules cancéreuses. Il est fortement exprimé dans les tumeurs », a déclaré le professeur Peer.

« Les cellules tumorales mourront et ne s’en remettront pas. C’est une cellule tumorale de moins.

Les taux de survie chez les souris atteintes d’un cancer de l’ovaire et du cerveau ont augmenté lorsqu’elles sont traitées avec les LNP ciblés, et le professeur Peer espère que des essais avec des personnes pourraient avoir lieu d’ici quelques années.

Une société britannique, NeoVac, a été créée pour faire avancer l’utilisation du vaccin à ARNm, et les chercheurs ont également créé une société d’édition du génome.

« Je veux espérer que nous pourrons pousser ces approches à la clinique », a déclaré le professeur Peer.

L’extraction d’un gène spécifique dans les cellules cancéreuses pourrait être une approche appropriée pour les cancers, notamment ceux du pancréas, de la prostate et certains mélanomes.

Des essais ont commencé sur d’autres cancers à l’aide de Crispr-Cas9, qui fait partie du domaine en plein essor des approches géniques du traitement du cancer.

Malgré toutes les améliorations apportées aux traitements, le bilan du cancer continue d’augmenter, avec environ 10 millions de décès par an, soit deux tiers de plus qu’en 1990, bien que la croissance démographique et la réduction des autres causes de décès expliquent cette augmentation.

Le taux réel de mortalité par cancer, compte tenu des changements dans le profil d’âge de la population mondiale, a chuté de 15 % au cours des trois dernières décennies et l’espoir est que les progrès technologiques pourraient conduire à de nouvelles améliorations.

Les options de traitement disponibles pour le cancer sont très variées et généralement plus d’une est utilisée chez un patient.

La chirurgie est souvent associée à des traitements systémiques (médicaments qui circulent dans l’organisme) tels que la chimiothérapie, la thérapie ciblée et l’immunothérapie.

En outre, environ la moitié des patients atteints de cancer reçoivent une radiothérapie, où les rayonnements ionisants sont utilisés pour détruire les cellules cancéreuses, et une meilleure technologie informatique et d’ingénierie l’a rendue plus ciblée, réduisant les dommages aux tissus sains.

La chimiothérapie, l’utilisation de médicaments, peut encore provoquer des effets secondaires graves qui durent des mois ou plus, car, en ciblant les cellules qui répliquent leur ADN et se divisent, elle détruit également les cellules saines.

Au cours des dernières décennies, on a davantage utilisé des médicaments ciblés qui sélectionnent les cellules cancéreuses de manière sélective en exploitant les différences génétiques qu’elles ont avec d’autres cellules.

En raison de sa plus grande précision, la thérapie ciblée, parfois le principal traitement de la leucémie et du mélanome avancé, a souvent moins d’effets secondaires que la chimiothérapie standard.

L’immunothérapie, un autre domaine majeur, peut impliquer le renforcement des réponses immunitaires du patient ou leur augmentation avec des substances cultivées en laboratoire, telles que des anticorps monoclonaux qui se fixent à la surface des cellules cancéreuses.

Les vaccins thérapeutiques contre le cancer – le terme vaccin est utilisé même si la maladie est traitée plutôt que prévenue – sont des formes d’immunothérapie, car ils stimulent généralement le système immunitaire pour attaquer des cellules cancéreuses particulières.

La société de biotechnologie allemande BioNTech, qui s’est fait connaître en développant un vaccin ARNm Covid-19 avec Pfizer, est à la pointe dans ce domaine, avec quatre immunothérapies candidates à base d’ARNm en essais cliniques avancés (Phase 2) contre le mélanome, la tête et cancer du cou et cancer colorectal.

Deux utilisent la plate-forme FixVac « prête à l’emploi » de la société, qui cible des ensembles fixes d’antigènes tumoraux souvent exprimés dans certains types de tumeurs.

Les deux autres sont basés sur une plateforme de vaccin contre le cancer entièrement individualisée, iNeST, qui est adaptée à la tumeur unique de chaque patient. Si l’immunothérapie anticancéreuse est adaptée à l’individu, il devrait être plus facile pour le système immunitaire d’identifier et de détruire les cellules cancéreuses.

« Cette année, nous prévoyons d’avancer de manière significative dans le développement clinique de nos candidats », a déclaré Ugur Sahin, directeur général de BioNTech.

«Nous attendons également des lectures de données des essais en cours. Notre objectif est d’amener les premiers candidats vers l’entrée sur le marché dans les quatre prochaines années.

iNeST, qui signifie thérapies individualisées spécifiques aux néo-antigènes, implique l’encodage d’ARNm pour jusqu’à 20 mutations spécifiques au patient et qui ont été prédites par l’IA et l’apprentissage automatique.

« Ces mutations sont les mutations les plus prometteuses avec la plus grande probabilité d’aider le système immunitaire à reconnaître le cancer et ainsi à déclencher des réponses immunitaires contre la structure cible individuelle définie de la cellule cancéreuse », a déclaré la société.

Une autre forme émergente d’immunothérapie est la thérapie cellulaire Car T, dans laquelle les lymphocytes T (un type de globule blanc essentiel au fonctionnement du système immunitaire) sont prélevés dans le sang d’un patient. Ces cellules sont ensuite génétiquement modifiées en laboratoire pour devenir des cellules T Car (récepteur d’antigène chimérique), qui peuvent cibler une protéine de cellule cancéreuse.

Multipliés en laboratoire avant d’être administrés au patient par perfusion, ils identifient et attaquent les cellules cancéreuses.

BioNTech utilise cette technologie et la combine dans certains cas avec de l’ARNm pour amplifier les réponses immunitaires générées par le médicament. La raison en est que, chez certains patients recevant une thérapie Car T-Cell, la thérapie peut ne pas être suffisamment efficace car leurs cellules immunitaires sont trop épuisées pour attaquer les cellules cancéreuses. Dans ces cas, la vaccination par ARNm peut garantir qu’ils sont frais et prêts à se battre à nouveau. Les effets de cette thérapie contre les tumeurs solides sont en cours d’évaluation.

« À l’inverse, une thérapie comme, par exemple, un inhibiteur de point de contrôle combiné à un vaccin à ARNm qui permet au système immunitaire de reconnaître les cellules cancéreuses pourrait ainsi fonctionner comme un turbocompresseur du système immunitaire », a déclaré M. Sahin.

« Nous évaluons ces différentes approches dans des essais cliniques. Les données montreront si ces approches s’avèrent efficaces chez les patients et si nous pouvons aller de l’avant.

Avec la thérapie Car T-cell, Crispr-Cas9 peut être utilisé pour effectuer le génie génétique, une approche utilisée, entre autres, par une société suisse appelée Crispr Therapeutics.

Le Dr Sam Kulkarni, directeur général de la société, a déclaré qu’il pensait que les thérapies cellulaires « transformeraient le traitement du cancer ».

La société prélève des cellules de jeunes donneurs adultes en bonne santé et les modifie génétiquement afin qu’elles tuent les cellules cancéreuses mais ne soient pas reconnues par le système immunitaire du patient qui les reçoit par la suite.

En octobre, la société a annoncé des « résultats positifs » d’une série d’essais cliniques, et d’autres sont en cours.

« Ma prédiction … est que d’ici 2030, près d’un tiers des cancers seront traités avec des thérapies cellulaires, dont la grande majorité utilisera Crispr-Cas9 », a déclaré le Dr Kulkarni.

« Au-delà, le ciel est la limite. Je pense que les thérapies cellulaires dépasseront les anticorps… c’est un grand sentiment d’excitation. Je me sens également privilégiée d’être à la pointe de ce qui pourrait être la plus grande révolution biomédicale de notre vie. »

* Cet article est paru pour la première fois dans The National le 4 février 2021.