Essayer d’arrêter longtemps le COVID avant même qu’il ne commence

Trois ans après le début de la lutte mondiale contre le SRAS-CoV-2, l’arsenal pour combattre longtemps le COVID reste désespérément vide. Être vacciné semble réduire les risques de développer la maladie, mais la seule option infaillible pour éviter un long COVID est d’éviter d’attraper le coronavirus du tout– une proposition qui semble de plus en plus improbable. Pour toute personne nouvellement infectée, « nous n’avons aucune intervention connue pour fonctionner », déclare Akiko Iwasaki, immunologiste et chercheuse depuis longtemps sur le COVID à Yale.

Certains chercheurs espèrent que les prévisions pourraient changer bientôt. Une paire d’études récentes de prépublication, toutes deux actuellement en cours d’examen pour publication dans des revues scientifiques, laisse entendre que deux pilules anti-COVID à long terme pourraient déjà être sur nos tablettes de pharmacie : l’antiviral Paxlovid et la metformine, un médicament abordable couramment utilisé pour traiter le diabète de type 2 . Lorsqu’ils sont pris au début de l’infection, chacun semble réduire au moins modestement le risque de développer un long COVID – de 42%, dans le cas de la metformine. Aucun des deux ensembles de résultats n’est un slam dunk. Les découvertes de Paxlovid ne sont pas issues d’un essai clinique et se sont concentrées sur des patients à haut risque de développer une COVID grave et aiguë ; les données de la metformine fait sortir d’un essai clinique, mais l’étude était petite. Lorsque j’ai appelé plus d’une demi-douzaine d’experts en maladies infectieuses pour en discuter, tous ont utilisé un langage plein d’espoir, mais prudent : les résultats sont « prometteurs », « intrigants » ; ils « justifient une enquête plus approfondie ».

À ce stade, cependant, toute avancée semble capitale. Longtemps, le COVID reste la plus grande inconnue de la pandémie : les chercheurs ne parviennent toujours pas à s’entendre sur sa prévalence ou sur les caractéristiques qui le définissent. Quoi est Il est clair que des millions de personnes aux États-Unis seulement, et d’innombrables autres dans le monde, en ont fait l’expérience, et d’autres devraient les rejoindre. «Nous avons déjà vu les premières données, et nous continuerons à voir des données, qui mettront l’accent sur l’impact que le long COVID a sur notre société, sur la qualité de vie, sur la productivité, sur notre système de santé et les dépenses médicales», dit Susanna Naggie, médecin spécialiste des maladies infectieuses et chercheuse sur les médicaments COVID à l’Université Duke. « Cela doit être une priorité élevée », m’a-t-elle dit. Les chercheurs doivent réduire autant que possible l’incidence longue du COVID, dès que possible, avec toutes les options sûres et efficaces qu’ils peuvent.

À l’heure actuelle, les nouvelles de l’inertie autour des thérapies préventives à long COVID peuvent ne pas être aussi choquantes. Les interventions qui empêchent la maladie de se développer sont, dans l’ensemble, un groupe négligé ; Les grands essais cliniques en aveugle et contrôlés par placebo – la référence de l’industrie – cherchent généralement à étudier des traitements potentiels, plutôt que des médicaments qui pourraient empêcher de futures maladies. C’est un biais qui rend la recherche plus facile et plus rapide ; c’est un élément essentiel de l’approche réactive de la culture médicale américaine en matière de santé.

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Pendant longtemps COVID, le terrain est encore plus accidenté. Les chercheurs sont mieux à même d’aborder la prévention lorsqu’ils comprennent les déclencheurs d’une maladie, la source de ses symptômes et qui est le plus à risque. Ces informations fournissent une feuille de route, les orientant vers des systèmes et des interventions corporelles spécifiques. Les causes potentielles de COVID, cependant, restent troubles, explique Adrian Hernandez, cardiologue et chercheur clinique à Duke. Des années de recherche ont montré que la condition est très susceptible de comprendre un groupe de divers syndromes avec différents déclencheurs et pronostics, plus comme une catégorie (par exemple, « cancer ») qu’une maladie singulière. Si tel est le cas, il ne faut pas s’attendre à ce qu’un seul traitement préventif réduise ses taux pour tout le monde. Sans un moyen universel de définir et de diagnostiquer la maladie, les chercheurs ne peuvent pas non plus facilement concevoir des essais. Des terminaux tels que hospitalisation et décès ont tendance à être binaires et dénombrables. Long COVID fonctionne dans les tons de gris.

Pourtant, certains scientifiques pourraient faire des progrès avec des médicaments antiviraux approuvés, déjà connus pour réduire le risque de développer un COVID-19 sévère. Un sous-ensemble de cas de COVID de longue durée pourrait être causé par des fragments de virus qui persistent dans le corps, incitant le système immunitaire à mener une guerre prolongée ; un médicament qui élimine le microbe plus rapidement pourrait réduire les chances qu’une partie de l’envahisseur reste dans les parages. Paxlovid, qui interfère avec la capacité du SRAS-CoV-2 à se copier à l’intérieur de nos cellules, correspond à cette facture. « L’idée ici est vraiment en train de l’étouffer dans l’œuf », déclare Ziyad Al-Aly, épidémiologiste clinique et chercheur de longue date sur le COVID à l’Université de Washington à Saint-Louis, qui a dirigé les récents travaux de Paxlovid.

Paxlovid n’a pas encore touché le jackpot scientifique : la preuve d’un grand essai clinique qui montre qu’il peut prévenir le long COVID chez les personnes nouvellement infectées. Mais l’étude d’Al-Aly, qui s’est penchée sur les dossiers médicaux électroniques de plus de 56 000 patients à haut risque, offre un certain optimisme précoce. Les personnes qui ont pris les pilules, ont découvert lui et ses collègues, étaient 26% moins susceptibles de signaler des symptômes persistants trois mois après le début de leurs symptômes que celles qui ne les ont pas pris.

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Le principal avantage des pilules reste la prévention des maladies graves et aiguës. (Dans l’étude récente, les preneurs de Paxlovid étaient également 30 % moins susceptibles d’être hospitalisés et 48 % moins susceptibles de mourir.) modeste, pas énorme. Bien que les deux fonctions puissent encore être liées : certains cas de longue durée de COVID peuvent résulter d’infections graves qui endommagent tellement les tissus que le corps a du mal à se rétablir. Et si le potentiel de Paxlovid se concrétisait, cela pourrait aider à justifier le test d’autres antiviraux contre le SRAS-CoV-2. Al-Aly et ses collègues travaillent actuellement sur une étude similaire sur le molnupiravir. « Les premiers résultats sont encourageants », m’a-t-il dit, mais « pas aussi robustes que Paxlovid ». (Une autre étude, menée par d’autres chercheurs, qui a suivi des patients COVID hospitalisés a révélé que ceux qui prenaient du remdesivir étaient moins susceptibles de contracter un long COVID, mais un essai clinique randomisé ultérieur ne l’a pas confirmé.)

Un essai clinique testant la puissance préventive de Paxlovid contre le long COVID est toujours nécessaire. Kit Longley, un porte-parole de Pfizer, m’a dit dans un e-mail que la société n’en avait pas prévu pour le moment, bien qu’elle « continue à surveiller les données de nos études cliniques et les preuves du monde réel ». (La société collabore avec un groupe de recherche de Stanford pour étudier Paxlovid dans de nouveaux contextes cliniques, mais ils cherchent à savoir si les pilules pourraient traiter long COVID qui est déjà développé. L’essai RECOVER, une grande étude financée par les NIH sur le long COVID, concentre également ses études actuelles sur le traitement.) Mais étant donné les faibles taux d’absorption de Paxlovid, même parmi ceux des groupes à haut risque, Al-Aly pense que ses nouvelles données pourraient déjà servir un but utile : fournir aux gens une motivation supplémentaire pour prendre le médicament.

Le cas de l’ajout de metformine à la trousse à outils anti-COVID pourrait être un peu plus confus. Le médicament n’est pas le médicament le plus intuitif à déployer contre un virus respiratoire, et malgré son utilisation répandue chez les diabétiques, ses effets exacts sur le corps restent nébuleux, explique Stacey Schultz-Cherry, virologue au St. Jude Children’s Research Hospital. Mais il y a de nombreuses raisons de croire que cela pourrait être utile. Certaines recherches ont montré que la metformine peut perturber la fabrication de protéines virales à l’intérieur des cellules humaines, m’a dit Bramante, ce qui peut entraver la capacité du SRAS-CoV-2 et d’autres agents pathogènes à se reproduire. Le médicament semble également accélérer les pouvoirs de lutte contre la maladie de certaines cellules immunitaires et éviter l’inflammation. Des études ont montré que la metformine peut améliorer les réponses à certaines vaccinations chez les humains et les rongeurs, et les chercheurs ont découvert que les personnes prenant le médicament semblent moins susceptibles de tomber gravement malades à cause de la grippe. Même le lien diabète-coronavirus n’est peut-être pas si ténu : la maladie métabolique est un facteur de risque de COVID grave ; l’infection elle-même peut mettre les niveaux de sucre dans le sang sur le fritz. Il est certainement plausible qu’avoir un corps métaboliquement modifié, m’a dit Schultz-Cherry, puisse aggraver les infections.

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Mais les preuves que la metformine aide à prévenir les longs COVID restent rares. Carolyn Bramante, la scientifique qui a dirigé l’étude sur la metformine, m’a dit que lorsque son équipe a commencé en 2020 pour enquêter sur les effets du médicament sur les infections par le SRAS-CoV-2 dans un essai clinique randomisé, le long COVID n’était pas vraiment sur leur radar . Comme beaucoup d’autres dans leur domaine, ils espéraient réutiliser des médicaments établis pour empêcher les personnes infectées d’aller à l’hôpital ; les premières études sur la metformine, ainsi que sur les deux autres médicaments de leur essai, l’antidépresseur fluvoxamine et l’antiparasitaire ivermectine, laissaient entendre qu’ils fonctionneraient. Ironiquement, deux ans plus tard, leur histoire a basculé. Une vaste analyse, publiée l’été dernier, a montré qu’aucun des trois médicaments n’était excellent pour prévenir les COVID graves à court terme – un résultat décevant (bien que Bramante affirme que leurs données indiquent toujours que la metformine fait du bien). Ensuite, lorsque Bramante et ses collègues ont à nouveau examiné leurs données, ils ont constaté que les participants à l’étude qui avaient pris de la metformine pendant deux semaines autour du début de leur maladie étaient 42% moins susceptibles d’avoir un diagnostic COVID long de leur médecin près d’un an plus tard. route. David Boulware, un médecin spécialiste des maladies infectieuses qui a aidé à diriger les travaux, considère ce degré de réduction assez décent : « Est-ce à 100 % ? Non », m’a-t-il dit. « Mais c’est mieux que zéro. »

La metformine pourrait bien s’avérer efficace pour prévenir les COVID longs mais pas les COVID aigus et sévères (ou vice versa). De nombreuses personnes qui ne passent jamais de temps à l’hôpital peuvent quand même développer des symptômes chroniques. Et Iwasaki souligne que les données démographiques des long-courriers et des personnes atteintes de COVID graves ne se chevauchent pas vraiment ; ce dernier est plus âgé et masculin. À l’avenir, les régimes d’infection précoce pourraient être à plusieurs volets : des antiviraux, associés à des médicaments métaboliques, dans l’espoir de maintenir les symptômes à la fois légers et de courte durée.

Mais les chercheurs sont encore loin de livrer cette réalité. Il n’est pas encore clair, par exemple, si les médicaments agissent de manière additive lorsqu’ils sont combinés, m’a dit Boulware. Il n’est pas non plus évident qu’ils travailleront sur différentes données démographiques – âge, statut vaccinal, facteurs de risque, etc. L’étude de Bramante et Boulware a jeté un filet assez large : bien que toutes les personnes inscrites à l’essai aient été en surpoids ou obèses, beaucoup étaient jeunes et en bonne santé ; quelques-unes étaient même enceintes. L’étude n’était pas énorme, cependant – environ 1 000 personnes. Il s’appuyait également sur les médecins individuels des patients pour délivrer des diagnostics COVID à long terme, ce qui entraînait probablement des incohérences, de sorte que d’autres études qui suivraient à l’avenir pourraient trouver des résultats différents. Pour l’instant, cela ne suffit pas pour « signifier que nous devrions manquer et utiliser de la metformine », m’a dit Schultz-Cherry, qui lutte elle-même depuis longtemps contre le COVID.

D’autres médicaments pourraient encore combler les longues lacunes de la COVID. Hernandez, le cardiologue de Duke, espère que l’un de ses essais cliniques en cours, ACTIV-6, apportera bientôt des réponses. Lui et son équipe testent si l’un de plusieurs médicaments – y compris l’ivermectine, la fluvoxamine, le stéroïde fluticasone et, en tant que nouvel ajout, l’anti-inflammatoire montélukast – pourrait réduire le COVID sévère à court terme. Mais Hernandez et ses collègues, dont Naggie, ont ajouté un enregistrement à la marque des 90 jours, lorsqu’ils demanderont à leurs patients s’ils éprouvent une douzaine de symptômes qui pourraient faire allusion à un syndrome chronique.

Ce questionnaire d’enregistrement ne saisira pas la liste complète des symptômes du long COVID, maintenant plus de 200 forts. Pourtant, la référence de trois mois pourrait leur donner une idée de l’endroit où continuer à chercher et pendant combien de temps. Hernandez, Naggie et leurs collègues envisagent de prolonger leur période de suivi à six mois, peut-être plus. Le besoin d’une prévention à long terme du COVID, après tout, ne fera qu’augmenter avec le nombre total d’infections. « Nous n’allons pas nous débarrasser de sitôt du long COVID », m’a dit Iwasaki. « Plus nous pouvons prévenir l’apparition, mieux nous nous en sortons. »