L’immunité COVID est-elle accrochée aux anciennes variantes ?

Au cours des deux années et plus que les vaccins COVID ont été disponibles en Amérique, la recette de base n’a changé qu’une seule fois. Le virus, quant à lui, a éructé cinq variantes suffisamment préoccupantes pour mériter leurs propres noms en lettres grecques, suivies d’une ménagerie de sous-variantes étrangement surnommées d’Omicron, chacune semblant se propager plus rapidement que la précédente. Les vaccins, dont la reformulation prend des mois, ne peuvent tout simplement pas suivre le rythme d’un virus qui semble se réinventer chaque semaine.

Mais le sprint évolutif du SRAS-CoV-2 n’est peut-être pas la seule raison pour laquelle l’immunité peut s’enliser dans le passé. Le corps semble se fixer sur la première version du virus qu’il a rencontrée, soit par injection, soit par infection – une préoccupation pour le passé que les chercheurs appellent « péché antigénique originel » et qui peut nous laisser avec des défenses mal adaptées aux variantes en circulation. . Ces derniers mois, certains experts ont commencé à craindre que ce « péché » ne sape désormais les vaccins mis à jour. À l’extrême, la pensée va, les gens peuvent ne pas obtenir beaucoup de protection contre un vaccin COVID qui correspond parfaitement à la variante virale du jour.

Des données récentes suggèrent cette possibilité. Les contacts passés avec le virus ou le vaccin d’origine semblent façonner, voire étouffer, les réactions des gens aux vaccins bivalents – « Je n’ai aucun doute à ce sujet », m’a dit Jenna Guthmiller, immunologiste à la faculté de médecine de l’Université du Colorado. Le système immunitaire ne fabrique tout simplement pas d’anticorps axés sur Omicron dans la quantité ou la qualité qu’il aurait probablement eue vu les jabs mis à jour en premier. Mais il y a aussi un avantage à cet entêtement sans lequel nous ne pourrions pas vivre, explique Katelyn Gostic, immunologiste et modélisatrice des maladies infectieuses qui a étudié le phénomène avec la grippe. Le péché antigénique originel est la raison pour laquelle les infections répétées, en moyenne, s’atténuent avec le temps, et le punch qui permet aux vaccins de fonctionner aussi bien qu’eux. « C’est un élément fondamental », m’a dit Gostic, « pour pouvoir créer une mémoire immunologique. »

Ce n’est pas seulement de la biologie de base. Les premières impressions puissantes du corps sur ce coronavirus peuvent et doivent influencer comment, quand et à quelle fréquence nous revaccinons contre lui, et avec quoi. Une meilleure compréhension du degré de persistance de ces impressions pourrait également aider les scientifiques à comprendre pourquoi les gens combattent (ou non) les dernières variantes et comment leurs défenses se comporteront contre le virus à mesure qu’il continue de changer.

La pire chose à propos du « péché antigénique originel » est son nom. Le blâme pour cela incombe techniquement à Thomas Francis Jr., l’immunologiste qui a inventé l’expression il y a plus de six décennies après avoir remarqué que les premières infections grippales que les gens ont endurées dans l’enfance pouvaient biaiser leur comportement face aux souches suivantes. « Fondamentalement, la grippe que vous attrapez en premier dans la vie est celle à laquelle vous réagissez le plus avidement à long terme », explique Gabriel Victora, immunologiste à l’Université Rockefeller. Cela peut devenir un peu un problème lorsqu’une variété d’apparence très différente frappe à la porte.

Dans des scénarios comme ceux-ci, le péché antigénique originel peut ressembler à l’équivalent moléculaire d’un adolescent en mal d’amour qui se languit d’un ex, ou d’un étudiant qui n’a jamais terminé ses études primaires en immunologie. Mais du point de vue du système immunitaire, ne jamais oublier son premier est logiquement sain. Les nouvelles rencontres avec un agent pathogène prennent le corps au dépourvu et ont tendance à être les plus graves. Une réaction défensive profondément enracinée est donc pratique : elle augmente les chances que la prochaine fois que le même envahisseur se présente, il soit rapidement identifié et envoyé. « Avoir une bonne mémoire et pouvoir la booster très rapidement est parfois une très bonne chose », m’a dit Victora. C’est la façon dont le corps s’assure qu’il ne sera pas dupe deux fois.

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Ces vieilles rancunes présentent des avantages évidents même lorsque les microbes se transforment en de nouvelles formes, comme le font souvent les virus de la grippe et les coronavirus. Les agents pathogènes ne se reconstituent pas tous en même temps, de sorte que les cellules immunitaires qui se concentrent sur des extraits familiers d’un virus peuvent encore, dans de nombreux cas, éliminer suffisamment d’envahisseurs pour prévenir les pires effets d’une infection. C’est pourquoi même les vaccins contre la grippe qui ne sont pas parfaitement adaptés aux souches les plus importantes de la saison sont généralement encore assez efficaces pour empêcher les gens d’aller dans les hôpitaux et les morgues. « Il y a beaucoup de clémence dans la mesure dans laquelle le virus peut changer avant que nous ne perdions vraiment la protection », m’a dit Guthmiller. La marge de manœuvre devrait être encore plus grande, a-t-elle dit, avec le SRAS-CoV-2, dont les sous-variantes ont tendance à être beaucoup plus similaires les unes aux autres que, disons, les différentes souches de grippe.

Avec tous les avantages que la mémoire immunitaire peut offrir, de nombreux immunologistes ont tendance à rouler des yeux devant les implications négatives et bizarrement moralisantes de l’expression péché antigénique originel. « Je déteste vraiment, vraiment ce terme », déclare Deepta Bhattacharya, immunologiste à l’Université de l’Arizona. Au lieu de cela, Bhattacharya et d’autres préfèrent utiliser des mots plus neutres tels que impression, évoquant un caneton s’accrochant à la première figure maternelle qu’il repère. « Ce n’est pas un phénomène immunologique étrange », déclare Rafi Ahmed, immunologiste à l’Université Emory. Il s’agit plutôt d’un exemple classique de ce que fait un système immunitaire adaptable et performant, et qui peut avoir des effets positifs ou négatifs, selon le contexte. Les récentes épidémies de grippe ont présenté un peu de chacun : lors de la pandémie de grippe H1N1 de 2009, de nombreuses personnes âgées, normalement plus sensibles aux virus de la grippe, se sont mieux comportées que prévu contre la souche de la fin de l’année, car elles avaient accumulé des expositions à un virus d’apparence similaire. H1N1 – un dérivé du coupable derrière la pandémie de 1918 – dans leur jeunesse. Mais au cours de certaines saisons qui ont suivi, le H1N1 a rendu malades de manière disproportionnée des adultes d’âge moyen dont les endoctrinements précoces contre la grippe les ont peut-être détournés d’une réponse protectrice.

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Les systèmes immunitaires rétrospectifs de ces adultes ont peut-être fait plus qu’amplifier préférentiellement les réponses défensives à une souche virale moins pertinente. Ils pourraient aussi avoir activement supprimé la formation d’une réponse à la nouvelle. Une partie de cela est purement cinétique: les cellules immunitaires des vétérans, formées sur les variantes et les souches passées, ont tendance à être plus rapides à tirer que les nouvelles recrues, explique Scott Hensley, immunologiste à la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie. Et plus le nombre de soldats expérimentés est élevé, plus ils sont susceptibles d’évincer les combattants débutants, les privant de l’expérience du champ de bataille qu’ils pourraient autrement acquérir. Si la nouvelle souche virale devait éventuellement revenir pour une infection répétée, ces cellules immunitaires moins expérimentées pourraient ne pas être suffisamment préparées, ce qui rendrait peut-être les gens plus vulnérables qu’ils ne l’auraient été autrement.

Certains chercheurs pensent que cette forme d’empreinte pourrait maintenant se jouer avec les vaccins COVID bivalents. Plusieurs études ont montré que les injections focalisées sur BA.5 sont, au mieux, modérément plus efficaces pour produire une réponse d’anticorps ciblée sur Omicron que le jab de la recette originale, et non les résultats KO que certains auraient pu espérer. Des travaux récents sur des souris du laboratoire de Victora étayent cette idée : les cellules B, les fabricants d’anticorps, semblent avoir du mal à dépasser les impressions de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 qu’elles ont obtenues lors de la première exposition. Mais les découvertes ne dérangent pas vraiment Victora, qui a volontiers reçu son propre vaccin COVID bivalent. (Il prendra également la prochaine mise à jour, dès qu’elle sera prête.) Une réponse émoussée à un nouveau vaccin, m’a-t-il dit, n’est pas un inexistant un – et plus une recette de deuxième coup est étrangère par rapport à la première, plus il faut s’attendre à ce que des combattants novices participent au combat. « Vous ajoutez toujours de nouvelles réponses », a-t-il dit, qui reviendront quand elles deviendront pertinentes. Le coronavirus évolue rapidement. Mais le système immunitaire s’adapte aussi. Ce qui signifie que les personnes qui reçoivent le vaccin bivalent peuvent toujours s’attendre à être mieux protégées contre les variantes d’Omicron que celles qui ne le reçoivent pas.

Les données historiques sur la grippe appuient cette idée. Beaucoup d’adultes d’âge moyen touchés par les récentes infections à H1N1 n’ont peut-être pas monté d’attaques parfaites contre le virus inconnu, mais alors que les cellules immunitaires continuaient de lutter contre l’agent pathogène, le corps « a assez rapidement comblé les lacunes », m’a dit Gostic. Bien qu’il soit tentant de considérer l’imprégnation comme une forme de destin, « ce n’est tout simplement pas ainsi que fonctionne le système immunitaire », m’a dit Guthmiller. Les préférences peuvent être écrasées ; les préjugés peuvent être annulés.

Le péché antigénique originel n’est peut-être pas une crise, mais son existence suggère des moyens d’optimiser nos stratégies de vaccination en gardant à l’esprit les biais passés. Parfois, ces préférences doivent être évitées ; dans d’autres cas, ils devraient être activement adoptés.

Pour que cela se produise, cependant, les immunologistes devraient combler certaines lacunes dans leur connaissance de l’empreinte : sa fréquence, les règles selon lesquelles elle fonctionne, ce qui peut l’enraciner ou l’atténuer. Même parmi les virus de la grippe, où le modèle a été le mieux étudié, il reste beaucoup d’obscurité. Il n’est pas clair si l’empreinte est plus forte, par exemple, lorsque la première exposition est due à une infection ou à une vaccination. Les scientifiques ne peuvent pas encore dire si les enfants, avec leur système immunitaire fougueux mais impressionnable, pourraient être plus ou moins enclins à rester bloqués par leur toute première souche grippale. Les chercheurs ne savent même pas avec certitude si la répétition d’une première exposition – par exemple, via plusieurs doses du même vaccin ou des réinfections avec la même variante – intégrera plus profondément une empreinte particulière.

Il semble intuitif que plusieurs doses d’un vaccin puissent exacerber un biais précoce, m’a dit Ahmed. Mais si tel est le cas, le même principe pourrait également fonctionner dans l’autre sens : peut-être que plusieurs expositions à une nouvelle version du virus pourraient aider à briser une vieille habitude et inciter le système immunitaire à passer à autre chose. Des preuves récentes ont laissé entendre que les personnes précédemment infectées par une sous-variante précoce d’Omicron ont répondu avec plus d’enthousiasme à un vaccin bivalent axé sur BA.1 – disponible au Royaume-Uni – que celles qui n’avaient jamais rencontré la lignée auparavant. Hensley, de l’Université de Pennsylvanie, essaie maintenant de déterminer s’il en va de même pour les Américains qui ont reçu le vaccin bivalent basé sur BA.5 après être tombés malades avec l’une des nombreuses sous-variantes d’Omicron.

Ahmed pense que donner aux gens deux injections mises à jour – une approche plus sûre, souligne-t-il, que d’ajouter une infection au mélange – pourrait également détacher le corps des anciennes empreintes. Il y a quelques années, lui et ses collègues ont montré qu’une deuxième dose d’un vaccin particulier contre la grippe pouvait aider à modifier le rapport des réponses immunitaires des gens. Une deuxième dose du vaccin bivalent de l’automne pourrait ne pas être pratique ou acceptable pour la plupart des gens, surtout maintenant que BA.5 est sur le point de disparaître. Mais si la recette de l’automne prochain chevauche BA.5 d’une manière qui ne correspond pas à la variante d’origine – comme elle le fera probablement au moins dans une certaine mesure, étant donné le règne continu de la lignée Omicron – une photo ultérieure légèrement différente pourrait toujours être une aubaine .

Garder les doses de vaccin relativement espacées – sur une base annuelle, disons, à la manière des vaccins contre la grippe – aidera probablement aussi, a déclaré Bhattacharya. Ses études récentes, non encore publiées, laissent entendre que le corps pourrait « oublier » les anciennes variantes, pour ainsi dire, si on lui donnait simplement plus de temps : à mesure que les anticorps produits contre des infections et des injections antérieures tombent, les ingrédients du vaccin pourraient persister dans le corps plutôt que de être détruit par une immunité préalable à vue. Ce séjour légèrement prolongé pourrait offrir aux membres juniors du système immunitaire – moins nombreux et plus lents à l’absorption – plus d’occasions de préparer une réponse spécifique à Omicron.

Dans un monde idéal, les chercheurs pourraient un jour en savoir suffisamment sur l’empreinte pour tenir compte de sa délicatesse chaque fois qu’ils sélectionnent et déploient de nouveaux clichés. Les vaccins contre la grippe, par exemple, pourraient être personnalisés pour tenir compte des souches auxquelles les bébés ont été exposés pour la première fois, en fonction de l’année de naissance ; des combinaisons de doses de vaccin COVID et d’infections pourraient dicter le moment et la composition d’un prochain vaccin. Mais le monde ne vit pas encore cette réalité, m’a dit Gostic. Et après trois ans d’un coronavirus en constante évolution et d’une approche fluctuante de la santé publique, il est clair qu’il n’y aura pas une seule recette de vaccin idéale pour tout le monde à la fois.

Même Thomas Francis Jr. ne considérait pas le péché antigénique originel comme totalement négatif, m’a dit Hensley. Selon Francis, le vrai problème avec le « péché » était que les humains manquaient la chance de s’imprégner de plusieurs souches à la fois dans l’enfance, alors que le système immunitaire est encore une ardoise vierge – quelque chose que les chercheurs modernes pourraient bientôt accomplir avec le développement de vaccins universels. Notre confiance dans les premières impressions peut être un inconvénient. Mais le même phénomène peut être l’occasion de familiariser très tôt le corps avec la diversité, de lui donner un récit plus riche et des souvenirs de nombreuses menaces à venir.