je20 ans se sont écoulés depuis que le dernier médicament contre la maladie d’Alzheimer a été homologué au Royaume-Uni. Depuis lors, d’énormes progrès ont été réalisés dans notre compréhension des causes de la maladie. De meilleurs tests de diagnostic sont disponibles, et nous sommes peut-être à l’aube de nouveaux traitements qui pourraient avoir un impact sur certains des changements cérébraux fondamentaux censés conduire à la démence. Ce matin, les résultats d’un essai très attendu d’un nouveau médicament prometteur, le lecanemab, ont été publiés dans le New England Journal of Medicine. Il pourrait avoir des effets bénéfiques pour les personnes atteintes d’Alzheimer, bien qu’il y ait quelques mises en garde.
La démence est définie comme une déficience cognitive acquise et progressive qui interfère avec les activités normales d’une personne. Au Royaume-Uni, elle touche plus de 900 000 personnes et est la principale cause de décès. Alzheimer’s Research UK évalue le coût des soins aux personnes atteintes de démence à plus de 25 milliards de livres sterling par an. À mesure que la population vieillit, ces chiffres augmenteront. Rien qu’au Royaume-Uni, les estimations suggèrent qu’environ 1,6 million de personnes seront touchées par la démence d’ici 2050.
De même qu’il existe de nombreuses causes de cancer, il existe de nombreuses causes de démence : la maladie d’Alzheimer est la plus fréquente, représentant environ les deux tiers des cas. La maladie est notamment associée à l’accumulation anormale de deux protéines dans le cerveau : la bêta-amyloïde, qui se dépose à l’extérieur des cellules nerveuses ; et des enchevêtrements de tau, qui s’y accumulent. La plupart des experts pensent que l’accumulation de bêta-amyloïde déclenche un processus qui comprend l’inflammation et l’accumulation de tau, entraînant la mort des cellules cérébrales et des altérations de la chimie du cerveau. En fin de compte, cela provoque des symptômes : généralement, les personnes subissent une altération progressive de leur mémoire quotidienne, suivie d’une perte de leurs autres fonctions cognitives. Cela conduit à la dépendance, et finalement – et inévitablement – à la mort, en moyenne six à sept ans après le diagnostic.
Aujourd’hui, la bêta-amyloïde peut être détectée par des scintigraphies cérébrales TEP, un examen du liquide céphalo-rachidien ou des tests sanguins (bien que ces derniers ne soient pas encore couramment utilisés). L’accumulation de cette protéine commence peut-être 20 ans avant l’apparition des symptômes, et environ 20 % des personnes de 70 ans en bonne santé et asymptomatiques présentent un dépôt important de bêta-amyloïde dans le cerveau. Bien que cela ait conduit certains scientifiques à remettre en question la toxicité de la bêta-amyloïde, d’autres considèrent cette longue période pré-symptomatique comme une opportunité – un moment où l’intervention pourrait prévenir l’apparition du déclin cognitif.
Le rôle central que les scientifiques pensent que la bêta-amyloïde joue dans la maladie d’Alzheimer en a fait une cible clé pour le développement de médicaments. Dès 1999, un article de la revue Nature rapportait que la vaccination pouvait éliminer la bêta-amyloïde du cerveau des souris. Depuis lors, des approches similaires ont depuis été testées chez l’homme. Jusqu’à récemment, ces tentatives se sont soldées par des échecs déprimants. Plusieurs médicaments n’ont pas montré d’effets cliniques et ont été compliqués de manière variable par des effets secondaires, notamment un gonflement du cerveau et des saignements. Un médicament, l’aducanumab, a fait l’objet d’une licence controversée aux États-Unis l’année dernière sur la base de ses capacités de réduction de la bêta-amyloïde, bien que des questions subsistent quant à savoir si le médicament affecte les capacités cognitives, et jusqu’à présent, il n’a pas été autorisé en Europe.
Lorsqu’il est administré à des patients atteints de la maladie d’Alzheimer au stade précoce, le lecanemab a non seulement éliminé la bêta-amyloïde du cerveau des patients, mais a également ralenti le déclin cognitif d’environ 27 % sur 18 mois. Alors que la durée de l’essai était trop courte pour être certaine, des changements dans d’autres marqueurs de la maladie suggèrent que l’élimination de la bêta-amyloïde peut également être associée au ralentissement d’autres processus pathologiques. Le fabricant du médicament, Eisai, va bientôt demander les approbations réglementaires aux États-Unis et en Europe, et les décisions sont attendues avant la fin de l’année prochaine. Dans la foulée, des essais définitifs d’un autre médicament similaire, le donanemab d’Eli Lilly, sont attendus en 2023.
C’est une réalisation remarquable que nous ayons maintenant des médicaments qui ont un impact sur les principaux processus biologiques sous-jacents et produisent au moins certains effets bénéfiques sur la cognition. Au minimum, il établit que la maladie d’Alzheimer est potentiellement traitable – et peut-être même un jour évitable, si nous pouvions identifier et traiter les personnes qui pourraient en bénéficier avant que les symptômes ne se manifestent. Mais il y a des mises en garde importantes. Premièrement, les effets du lecanemab sur la cognition semblent être modestes, et il y a déjà un débat sur la question de savoir si ces effets auront un bénéfice significatif pour les patients.
Un suivi à plus long terme est vital ; si le médicament ralentit vraiment le processus de la maladie, ses avantages peuvent devenir plus clairs avec le temps. Deuxièmement, comme pour toute thérapie, les avantages doivent être mis en balance avec les risques. Certains changements légers et asymptomatiques ont été observés sur les examens IRM de près d’un quart des patients traités par lecanemab. Bien qu’aucun décès excessif n’ait été signalé chez les personnes sous traitement, certaines inquiétudes ont été soulevées concernant les problèmes qui pourraient survenir lorsque le lecanemab est utilisé en association avec des anticoagulants ou des traitements anticoagulants.
Le NHS ou la plupart des autres systèmes de santé ne sont pas non plus prêts à fournir ces médicaments. Alors que certains centres spécialisés ont les capacités requises, le NHS au sens large ne dispose tout simplement pas de l’infrastructure ou du personnel pour diagnostiquer les patients potentiellement éligibles. (Les scanners TEP capables de détecter la bêta-amyloïde ne sont pas systématiquement disponibles sur le NHS.) De nombreuses cliniques n’ont pas non plus la capacité d’administrer le médicament, qui est administré par perfusion toutes les deux semaines, ou d’effectuer et de lire plusieurs analyses de sécurité IRM. Ensuite, il y a le coût : même si un médicament était homologué, il n’est pas certain qu’il réponde à l’évaluation exigeante du rapport coût-efficacité exigée par l’Institut national d’excellence en santé et en soins (Nice).
Cependant, nous avons déjà emprunté cette voie. Les services d’AVC, autrefois fragmentés et désorganisés, ont été radicalement transformés pour fournir des thérapies d’urgence « anti-caillots » lorsque leurs avantages sont devenus évidents. Les patients atteints de cancer sont déjà diagnostiqués et suivis à l’aide de TEP. Et de nombreuses immunothérapies, dont beaucoup nécessitent une surveillance intensive des effets secondaires potentiellement dangereux, sont utilisées dans le NHS.
Si le lecanemab obtient une licence au Royaume-Uni, et même s’il n’est initialement disponible que pour un petit nombre de patients, ce sera toujours une avancée majeure. Le financement de la recherche sur la démence est encore loin derrière le cancer et les maladies cardiovasculaires. Des investissements supplémentaires seront vitaux, car aucun médicament ne sera une solution miracle. Comme pour le cancer, le VIH et les maladies cardiaques, il est probable que plusieurs approches thérapeutiques différentes seront nécessaires. Alors que les scientifiques continuent de débattre du rôle de la bêta-amyloïde, il existe de nombreuses autres pistes potentielles à explorer : sur les plus de 140 médicaments dans plus de 170 essais en cours sur la maladie d’Alzheimer dans le monde, les trois quarts ciblent d’autres aspects de la maladie.
Les pressions sur le NHS sont déjà énormes, mais nous devons nous préparer à un moment où – pas si – de nouveaux traitements seront disponibles. Nous devons fournir de meilleurs soins à nos patients maintenant et nous préparer à leur offrir de nouvelles thérapies à l’avenir. C’est un défi majeur – et avec une épidémie d’Alzheimer qui se profile, c’est un défi que nous ne pouvons ignorer.