Le seul volontaire d’une étude unique impliquant une technique d’édition de gènes est décédé, et ceux qui sont à l’origine de l’essai essaient maintenant de comprendre ce qui l’a tué.
Terry Horgan, un homme de 27 ans atteint de dystrophie musculaire de Duchenne, est décédé le mois dernier, selon Cure Rare Disease, une organisation à but non lucratif basée dans le Connecticut fondée par son frère, Rich, pour tenter de le sauver de cette maladie mortelle.
Bien que l’on sache peu de choses sur la façon dont il est décédé, sa mort est survenue au cours de l’une des premières études visant à tester un traitement d’édition de gènes conçu pour une seule personne. Cela soulève des questions sur la perspective globale de ces thérapies, qui ont nourri l’espoir de nombreuses familles confrontées à des maladies rares et dévastatrices.
« Toute cette idée que nous pouvons faire des thérapies génétiques sur mesure est, je dirais, incertaine », a déclaré Arthur Caplan, un éthicien médical à l’Université de New York qui n’est pas impliqué dans l’étude. « Nous sommes à la limite de l’expérimentation. »
L’étude de sécurité préliminaire a été parrainé par l’organisation à but non lucratif, dirigée par le Dr Brenda Wong de la faculté de médecine Chan de l’Université du Massachusetts et approuvée par la Food and Drug Administration. L’espoir était d’utiliser un outil d’édition de gènes appelé CRISPR pour traiter la forme particulière de dystrophie musculaire de Duchenne de Horgan. Cette rare maladie génétique de fonte musculaire est causée par une mutation du gène nécessaire à la production d’une protéine appelée dystrophine. La plupart des personnes atteintes de Duchenne meurent de problèmes pulmonaires ou cardiaques causés par celle-ci.
À ce stade, on ne sait pas si Horgan a reçu le traitement et si CRISPR, d’autres aspects de l’étude ou la maladie elle-même ont contribué à sa mort. Les décès ne sont pas inconnus dans les essais cliniques, qui testent des traitements expérimentaux et impliquent parfois des personnes très malades.
Mais les essais impliquant CRISPR sont relativement nouveaux. Et Fyodor Urnov, un expert CRISPR à l’Innovative Genomics Institute de l’Université de Californie à Berkeley, a déclaré que tout décès au cours d’un essai de thérapie génique est une opportunité pour le domaine de faire un bilan.
« La première étape consiste à pleurer le décès d’une âme humaine courageuse qui a accepté de participer à une expérience sur un être humain », a déclaré Urnov. « Mais ensuite, dans la mesure où nous le pouvons, nous devons apprendre autant que possible pour tracer une voie à suivre. »
PEU DE RÉPONSES ENCORE
Une déclaration de Cure Rare Disease a déclaré que plusieurs équipes à travers le pays étudient les détails de l’essai et de ses résultats, et la société a l’intention de partager les résultats avec la communauté scientifique.
« Il faudra probablement 3-4 mois pour arriver à une conclusion complète », a déclaré le porte-parole Scott Bauman. « A ce stade du jeu, dire quoi que ce soit est de la pure spéculation. »
La société, qui travaille également sur 18 autres thérapies, a déclaré dans son communiqué que le travail des équipes est essentiel non seulement pour faire la lumière sur les résultats de l’étude, mais aussi « sur les défis de la thérapie génique au sens large ». Pendant ce temps, il a déclaré: « Nous continuerons à travailler avec nos chercheurs, collaborateurs et partenaires pour développer des thérapies pour les maladies neuromusculaires dans notre pipeline ».
Bauman a déclaré que la société avait déposé un rapport sur le décès auprès de la FDA, comme requis. La FDA a refusé de publier ou de confirmer le rapport.
Sarah Willey, porte-parole de la Chan Medical School, a déclaré que les scientifiques là-bas avaient fourni des données à la société pour le rapport. Plus tard, elle a envoyé un e-mail pour dire que personne ne commenterait davantage; par respect pour la volonté de la famille, toutes les informations proviendraient de Cure Rare Disease. Monkol Lek, un expert en génétique de Yale qui a collaboré à l’effort, n’a pas répondu à une demande de commentaire. La porte-parole de Yale, Bess Connolly, a demandé à un journaliste le contexte de l’histoire, mais n’a pas répondu à un e-mail ou à un appel téléphonique de suivi.
Une question cruciale est de savoir si CRISPR a joué un rôle dans la mort de Horgan.
L’outil chimique peut être utilisé pour « éditer » des gènes en faisant des coupures ou des substitutions dans l’ADN. L’outil a transformé la recherche génétique et a déclenché le développement de dizaines de thérapies expérimentales. Les inventeurs de l’outil ont remporté un prix Nobel en 2020.
Dans ce cas, les scientifiques ont utilisé une forme modifiée de CRISPR pour augmenter l’activité d’un gène. La thérapie CRISPR est insérée directement dans le corps et délivrée aux cellules avec un virus.
Mais CRISPR n’est pas parfait.
« Nous savons que CRISPR peut manquer sa cible. Nous savons que CRISPR peut être partiellement efficace. Et nous savons également qu’il peut y avoir des problèmes avec… les vecteurs viraux » qui délivrent la thérapie dans le corps, a déclaré Caplan. « Les drapeaux rouges flottent ici. Nous devons nous assurer qu’ils sont traités très, très rapidement.
Des problèmes de sécurité ont déjà surgi dans des études de thérapie génique. À la fin de l’année dernière, Pfizer a signalé le décès d’un patient dans son essai préliminaire pour une thérapie génique différente de la dystrophie musculaire de Duchenne. Et dans un revers majeur pour le domaine de la thérapie génique, Jesse Gelsinger, 18 ans, est décédé en 1999 lors d’une étude consistant à placer des gènes sains dans son foie pour lutter contre une maladie métabolique rare. Les scientifiques ont appris plus tard que son système immunitaire avait réagi de manière excessive au virus utilisé pour administrer la thérapie. De nombreuses études récentes, y compris l’essai Cure Rare Disease, utilisent un virus différent considéré comme plus sûr.
Une autre différence ? Le récent procès n’impliquait qu’une seule personne – un type de procès dont Caplan est sceptique.
La mort récente de Horgan, a-t-il dit, « peut nous faire réfléchir si nous aimons vraiment les études qui ne concernent qu’une seule personne, et voulons-nous dire: » Non, éthiquement, vous devez au moins avoir un essai où vous êtes en ligne jusqu’à 5, 10, 20 personnes (et) vous apprenez à partir des données. ”
UN « PIONNIER MÉDICAL »
Sur le site Web de l’entreprise, Horgan a été décrit comme un « pionnier médical » dont « on se souviendra comme un héros ».
En 2020, le résident de Montour Falls, à New York, a blogué qu’il a reçu un diagnostic de Duchenne à l’âge de 3 ans. Enfant, dit-il, il adorait les ordinateurs – une fois qu’il construisait le sien – et jouait à la balle dans l’allée avec sa famille quand il pouvait encore marcher. Plus tard dans sa vie, il a utilisé un fauteuil roulant motorisé. Il a étudié les sciences de l’information à l’Université Cornell et a ensuite travaillé à l’école dans le département des sciences de l’information.
« Alors que je grandissais et que je commençais à comprendre ce que signifiait avoir la DMD, mes craintes à propos de cette maladie ont commencé à grandir au fur et à mesure qu’elle commençait à se manifester », a écrit Horgan. « Il n’y avait pas beaucoup d’essais, voire aucun, à ma disposition au fil des ans » – jusqu’à ce que celui-ci apporte la perspective d’un médicament personnalisé.
Horgan a été inscrit à l’étude le 31 août. Le plan était de supprimer son système immunitaire pour préparer son corps à une thérapie d’édition de gènes unique administrée par voie intraveineuse à la faculté de médecine de l’UMass, suivie d’une surveillance à l’hôpital. L’entreprise a expliqué que la thérapie est conçue pour augmenter le niveau d’une forme alternative de la protéine dystrophine à l’aide de CRISPR, dans le but de stabiliser ou potentiellement d’inverser la progression des symptômes.
Urnov, directeur scientifique de la technologie et de la traduction à l’institut de génomique de Berkeley, a déclaré qu’aucun autre essai ne ciblait cette maladie en utilisant ce type de virus pour délivrer cette charge utile particulière avec sa forme modifiée de CRISPR.
Certains autres essais de thérapie génique – tels que ceux ciblant les troubles sanguins de la drépanocytose et de la bêta-thalassémie – impliquent de prélever des cellules souches du sang d’une personne, d’utiliser CRISPR en laboratoire, puis de remettre les cellules altérées dans la personne. La première fois CRISPR a été utilisé pour éditer des gènes dans le corps afin de traiter une mutation causant la cécité.
Compte tenu de la « distinction exceptionnelle » de l’approche Cure Rare Disease, Urnov a déclaré qu’il ne pense pas que la mort de Horgan aura un impact majeur sur des choses comme l’utilisation de la thérapie génique pour soigner les maladies du sang. Mais il a déclaré que le fait de déterminer la cause exacte aiderait à informer les scientifiques de tout le domaine.
« L’histoire nous enseigne que dans le cas de tels décès – qui ont été rares – qu’une plongée profonde dans ce qui s’est passé était essentielle pour que le domaine avance. »
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Le département de la santé et des sciences de l’Associated Press reçoit le soutien du département d’éducation scientifique de l’Institut médical Howard Hughes. L’AP est seul responsable de tout le contenu.