Pendant les deux premières années de la pandémie de coronavirus, la crise a été marquée par une succession de variantes qui nous ont frappé une à la fois. Le virus d’origine a rapidement cédé la place au D614G, avant de céder la place à Alpha, Delta, Omicron, puis aux nombreuses ramifications d’Omicron. Mais alors que notre prochain hiver COVID se profile, il semble que le SRAS-CoV-2 pourrait échanger son approche d’antagoniste principal contre une distribution d’ensemble : Plusieurs les sous-variantes se disputent désormais la première place.
Aux États-Unis, BA.5 – dominant depuis la fin du printemps – cède lentement la place à une flopée de ses frères et sœurs, parmi lesquels BA.4.6, BF.7, BQ.1 et BQ.1.1 ; une autre sous-variante, XBB, menace de voler la vedette à l’étranger. Que tous ces éléments divisent les infections au cours des prochains mois ou qu’ils soient écartés par quelque chose de nouveau, personne ne sait encore. Quoi qu’il en soit, les prévisions semblent un peu sombres. Aucune des nouvelles variantes ne contournera complètement l’ensemble complet des défenses immunitaires que les corps humains, entraînés par des vaccins ou des infections passées, peuvent lancer. Pourtant, tous semblent assez bons pour esquiver un sous-ensemble important de nos anticorps existants.
Pour toute personne infectée, de telles évasions pourraient faire la différence entre asymptomatique et se sentir assez mal. Et pour le sous-ensemble de personnes qui tombent suffisamment malades pour avoir besoin de soins cliniques, les conséquences pourraient s’aggraver encore. Certains de nos meilleurs traitements COVID sont fabriqués à partir d’anticorps uniques adaptés au virus, qui peuvent simplement cesser de fonctionner lorsque le SRAS-CoV-2 change de forme. Les variantes passées ont déjà éliminé plusieurs de ces concoctions – parmi lesquelles REGEN-COV, sotrovimab et bamlanivimab/etesevimab – de l’arsenal américain. Les deux seuls restants sont le bebtélovimab, un traitement pour les personnes déjà infectées, et l’Evusheld, un complément indispensable à la vaccination des personnes modérément ou sévèrement immunodéprimées ; les deux sont toujours déployés dans les hôpitaux du pays. Mais si un autre essaim de variantes prenait le relais, ces deux thérapies par anticorps isolés pourraient également être obsolètes en quelques mois, voire quelques semaines. « Il semble que l’écriture soit sur le mur », déclare Erin McCreary, pharmacienne spécialisée dans les maladies infectieuses au centre médical de l’Université de Pittsburgh. « Je vis constamment discrètement, craignant de ne pas avoir de thérapie active pour mes patients et de ne pas pouvoir les aider. »
Tout cela augure mal pour cet hiver et au-delà. À court terme, des millions de personnes immunodéprimées pourraient se retrouver sans options viables pour tenir le SRAS-CoV-2 à distance ou pour tempérer son incendie une fois qu’une infection commence à brûler. Et cette perte créerait un précédent troublant pour les saisons à venir. La partie commerciale du virus « s’adapte maintenant si rapidement que je ne sais pas comment les monoclonaux pourront suivre le rythme », déclare Jeanne Marrazzo, médecin spécialiste des maladies infectieuses à l’Université de l’Alabama à Birmingham. Les experts devront peut-être revoir les stratégies qu’ils utilisent pour commercialiser de nouvelles thérapies ou se retrouver, une fois de plus, dans une situation difficile. « Je crains », m’a dit Marrazzo, « que nous soyons sur le fil du rasoir. »
Quoi qu’il arrive cet hiver, les médecins auront encore quelques options pour traiter les patients COVID. Les experts ne pensent pas que le virus développera une résistance généralisée à nos médicaments antiviraux – molnupiravir, remdesivir et Paxlovid – « de sitôt », a déclaré Marrazzo. Mais la disparition de thérapies efficaces par anticorps laisserait toujours un trou énorme que d’autres traitements ne peuvent pas combler. Les bénéfices du molnupiravir semblent au mieux ternes ; le remdesivir offre quelques avantages supplémentaires mais est fastidieux à administrer, nécessitant plusieurs jours de perfusions. Et bien que Paxlovid ait fait des merveilles pour les personnes appartenant à des groupes à haut risque, l’un de ses ingrédients peut se confondre avec une longue liste d’autres médicaments. McCreary a vu de nombreux patients hospitalisés, m’a-t-elle dit, parce que leurs médecins prescrivaient du Paxlovid sans ajuster correctement leurs médicaments habituels. « De plus », a-t-elle ajouté, « Paxlovid a un goût affreux. »
Les anticorps monoclonaux ne sont pas parfaits. Mais au mieux, ils sont incroyablement efficaces et sûrs, et souvent la première chose que McCreary recherche lorsqu’il s’occupe de personnes nouvellement infectées. Certains patients sont également « un peu plus à l’aise avec les anticorps monoclonaux qu’avec les antiviraux », explique Mari Nakamura, spécialiste des maladies infectieuses au Boston Children’s Hospital. Et Evusheld reste le seul traitement COVID autorisé à protéger les personnes avant qu’elles ne rencontrent le virus. Les personnes qui ne réagissent pas beaucoup aux vaccins peuvent s’inscrire pour une paire d’injections – une dans chaque muscle fessier – et s’attendre à voir leurs défenses renforcées pendant six bons mois. « Je le vois comme une extension des vaccins pour ceux qui sont vulnérables », déclare Jonathan Abraham, immunologiste et médecin à la Harvard Medical School.
Cependant, la plus grande force de ces traitements est aussi leur faiblesse la plus flagrante. Les anticorps monoclonaux opèrent leur magie en se fixant si étroitement sur la surface du SRAS-CoV-2 que le virus ne peut pas s’ancrer sur nos cellules. Leur prise en main est ultra précise, suffisamment pour qu’elle puisse être annulée par une seule mutation virale exactement au bon endroit. Ces changements génétiques ont déjà démarré les traitements par anticorps de notre gamme. Maintenant, les données indiquent que le bebtélovimab pourrait ne pas fonctionner contre BQ.1 ou BQ1.1. La liste des sous-variantes susceptibles de résister à Evusheld est encore plus longue : BQ.1, BQ.1.1, BA.4.6, BA.2.75.2, BF.7 et XBB.
Bientôt, les prestataires de soins de santé devront commencer à faire des appels difficiles pour savoir quand retirer ces deux traitements par anticorps – et avec quelques règles strictes pour les guider. La résistance peut être un concept assez trouble : les mutations virales adoucissent parfois la prise d’un anticorps sans l’effacer totalement. Avec les antibiotiques, par exemple, les médecins peuvent répondre à certaines formes de résistance aux médicaments de faible niveau simplement en augmentant la dose, m’a dit McCreary. Mais les anticorps monoclonaux COVID sont encore nouveaux sur la scène. Même lorsqu’un cocktail d’anticorps est clairement devenu fonctionnellement inutile contre un ensemble donné de variantes, il n’y a pas de norme universelle pour décider quand ces variantes sont devenues si courantes que le cocktail doit être mis de côté. (Quand j’ai interrogé la FDA à ce sujet, elle a refusé de commenter les détails.) Ainsi, le choix est souvent laissé aux hôpitaux individuels, m’a dit Nakamura, ce qui peut créer un peu de patchwork dans la façon dont les experts abordent le traitement COVID – et mettre un fardeau sur les efforts de surveillance pour fournir des données hyperlocales en temps réel.
À Pittsburgh, l’équipe de McCreary a, au cours des saisons précédentes, retiré des monoclonaux lorsqu’ils ont cessé de fonctionner contre seulement 20 à 30% du milieu de variantes signalé. Alpana Waghmare, médecin au Fred Hutchinson Cancer Center et au Seattle Children’s Hospital, m’a dit que son seuil pourrait être plus proche d’environ 50%, bien qu’elle ait souligné que plus les options diminuent, plus les travailleurs de la santé sont disposés à garder à l’aide d’un anticorps à variant mésapparié. Alfred Kim, rhumatologue à l’Université de Washington à St. Louis, m’a dit qu’il aurait besoin de voir des variantes résistantes constituer «la majorité dans une région» avant même d’envisager de mettre un anticorps au pâturage. Il y a peu d’inconvénients à administrer les traitements, a-t-il dit, et pour ses patients, le coût potentiel de leur refus est tout simplement trop immense.
Si le bebtélovimab et l’Evusheld devaient être chassés de la scène dans les mois à venir, ils pourraient au moins avoir quelques doublures qui attendent dans les coulisses. Regeneron, le fabricant du regretté REGEN-COV, a deux traitements par anticorps dans les essais de phase 1, selon un porte-parole ; AstraZeneca, la société mère d’Evusheld, a également des remplaçants en développement, bien qu’un porte-parole ait refusé de fournir plus de détails sur l’endroit où ils se trouvaient dans le pipeline. Eli Lilly, qui fabrique le bebtélovimab et le désormais disparu bamlanivimab/etesevimab, n’a pas répondu à mes questions pour savoir s’ils préparaient de nouvelles recettes pour une utilisation future. Vir, qui fabrique le sotrovimab – toujours disponible à l’étranger – travaille sur « plusieurs » nouveaux anticorps très puissants « qui ont montré une activité contre toutes les variantes de COVID-19 testées à ce jour, y compris BQ1.1 », selon un porte-parole.
L’élimination des médicaments à usage humain reste un processus laborieux; toutes ces options pourraient être à des mois d’une utilisation régulière. « Le virus a peut-être évolué » à ce moment-là, m’a dit Abraham. Déjà, les experts se demandent si des injections une fois par an seront suffisantes pour suivre le rythme de l’évolution des coronavirus ; les mises à jour du côté du traitement devront peut-être arriver beaucoup plus rapidement. Le problème pourrait s’aggraver alors que les lignées du SRAS-CoV-2 continuent de se battre pour le contrôle. Pour le moment, du moins, les principales variantes invalident les traitements par anticorps de manière relativement similaire. Mais si les variantes divergent davantage, les sociétés pharmaceutiques pourraient avoir encore plus de mal à concevoir des thérapies par anticorps largement efficaces.
Certains experts craignent également que le marché des monoclonaux ne s’assèche. Les anticorps coûtent cher à produire, et avec un taux de roulement aussi élevé, l’industrie n’est peut-être pas très incitée à rester impliquée, m’a dit McCreary. Marrazzo, lui aussi, pense que l’urgence a peut-être diminué avec l’avènement des antiviraux oraux et la précipitation pour revenir à la «normale». Au contraire, le besoin de bonnes options monoclonales peut devenir de plus en plus urgent. Des traitements tels que REGEN-COV et bamlanivimab/etesevimab ont déjà été autorisés à être utilisés chez les personnes juste après avoir été exposées au SRAS-CoV-2, une sorte de contraceptif antiviral d’urgence. À l’heure actuelle, aucun monoclonal n’est disponible pour ce qu’on appelle une utilisation prophylactique post-exposition. Les enfants aussi pourraient utiliser plus d’options de traitement. Les enfants de moins de 12 ans ont droit à des cures de trois jours de remdesivir, administrées par perfusion intraveineuse, mais c’est une demande difficile pour de nombreuses familles qui n’ont ni le temps ni les moyens de se rendre aussi fréquemment à l’hôpital, m’a dit Nakamura. « Et c’est à peu près tout. »
Pourtant, personne ne ressentirait plus la perte des traitements COVID à base d’anticorps que les immunodéprimés, m’a dit Waghmare. « C’est ce lien horrible », a déclaré Marrazzo : les personnes les plus vulnérables perdront leurs meilleures options en premier. Beaucoup de ceux qui ont reçu Evusheld au printemps devront bientôt recevoir leur deuxième série d’injections, prévue six mois après la première. À l’heure actuelle, « nous disons toujours aux patients de venir », m’a dit McCreary. Mais ce n’est peut-être pas le conseil qu’elle donne le mois prochain, ou le suivant. Robyn Ruth, du comté d’Augusta, en Virginie, est maintenant à ce point de décision. Sa première expérience avec le traitement, en avril, a été mémorable : « J’ai eu mon premier câlin depuis le début de la pandémie », m’a dit Ruth. « Je me souviens juste que mes genoux ont fléchi, parce que je n’avais pas touché un autre être humain depuis si longtemps. » Dans les semaines qui ont suivi, Ruth s’est sentie suffisamment en sécurité pour se rendre à quelques rendez-vous chez le médecin et rendre visite à quelques amis, même jardiner en leur compagnie – des activités dans lesquelles elle ne s’était pas engagée depuis le début de 2020. Mais alors que les variantes continuent de grignoter L’efficacité d’Evusheld, Ruth se prépare à la possibilité qu’une autre dose n’apporte pas le même soulagement.
Les soignants et les patients doivent maintenant élaborer des stratégies pour ce qui pourrait être une période hivernale très difficile. De nombreuses personnes immunodéprimées peuvent encore bénéficier des vaccins, même si ce n’est pas autant que d’autres. Marrazzo a également souligné avec prudence que si les choses s’aggravaient suffisamment, certains fournisseurs pourraient revenir au plasma de convalescence – un traitement d’une efficacité médiocre qui est difficile à déployer en grande quantité et qui ne donne pas de résultats cohérents – comme un désespéré bouche-trou. À part cela, cependant, cela dépendra des mesures comportementales que de nombreux Américains ont depuis longtemps abandonnées : isolement, quarantaine, masquage, distanciation.
Nakamura m’a dit qu’elle avait du mal à donner des conseils optimistes. « Tout ce qu’ils peuvent faire, c’est essayer de ne pas attraper le virus », a-t-elle déclaré. Elle s’inquiète également de ce qui pourrait arriver si ses jeunes patients tombaient réellement malades. «Nos hôpitaux débordent déjà», a-t-elle déclaré, au milieu d’une vague saisonnière précoce de virus respiratoires, y compris le VRS, et d’une crise massive de santé mentale. McCreary sait également que de nombreuses conversations difficiles sont à venir. « Il n’y a rien de pire qu’un jour ayant quelque chose de sûr et très efficace », m’a-t-elle dit, « et le lendemain, c’est, ‘Désolé, nous n’avons plus ça.' »
Pour certains, la disparition simultanée du bebtélovimab et d’Evusheld pourrait presque remonter le temps jusqu’au début de la pandémie. Sara Anne Willette, analyste de données à Ames, Iowa, souffre d’une maladie appelée immunodéficience variable commune qui l’empêche de fabriquer certains types d’anticorps protecteurs. Elle a également des antécédents d’anaphylaxie aux antiviraux, faisant potentiellement du bebtélovimab sa seule option de traitement post-infection si elle tombait malade. La deuxième dose d’Evusheld de Willette est prévue pour décembre, mais elle ne sait pas si, à ce moment-là, risquer le voyage sera même pratique. « C’est comme si nous étions de retour à la case départ », m’a-t-elle dit. « Je reçois COVID, et c’est » faire cavalier seul « . »